导读
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是严重的全球公共卫生问题，现存的慢性HBV感染者基数庞大，实现慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治愈是学术界长久以来难以攻破的壁垒，目前临床治愈是CHB治疗的理想终点。医脉通有幸邀请到四川大学华西医院感染性疾病中心陈恩强教授，就CHB临床治愈的概念、适应人群及探索进展进行分享。
陈恩强 教授
四川大学华西医院副研究员、硕士生导师
四川省学术与技术带头人后备人选
中华医学会感染病学分会青年委员会副主任委员
中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员
中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组委员
中华医学会病毒学分会临床病毒学组委员
中国医师协会循证医学分会青年委员会委员
四川省医学会感染专委会青年委员会副甲申黄秋葵牡蛎胶囊主任委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会委员
四川省医学会罕见病专委会常委
医脉通：HBV感染是严重的全球公共卫生问题。目前临床治愈是CHB治疗的理想终点，请您谈谈临床治愈的概念是什么？实现临床治愈对CHB患者有何获益？
陈恩强教授：临床治愈是近年新兴起来的一个概念，非常适用于我国的CHB患者，因为中国是乙肝大国，许多患者面临长期服药的问题，因此临床治愈概念的提出，在某种意义上也是为了满足部分患者停药的需求。
临床治愈不等同于完全治愈。临床治愈即功能性治愈，指的是部分患者经过治疗后，获得乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）消失，伴或不伴乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）出现，并伴有丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）持续正常、外周血HBV DNA处于不可检测水平以下、肝脏组织学无明显炎症或纤维化，更重要的是患者停药后不复发，这才是真正的临床治愈。
目前不少临床医生将功能性治愈或临床治愈简单地定义为HBsAg消失，其实这是不准确的。部分患者在HBsAg消失时可能已经进展为严重肝纤维化、肝硬化或肝癌，在这种情况下患者即使HBsAg消失也不代表其实现临床治愈。所以临床治愈不仅指的是HBsAg消失，还需伴有肝功能生化学指标正常，以及肝脏组织学无明显炎症或纤维化改变。达到上述要求之后，才能实现所谓的临床治愈或功能性治愈。
实现临床治愈的获益主要有几下几点：第一，患者疾病进展到肝硬化、肝细胞癌等的风险显著降低，且这种风险降低程度可能比那些只是获得病毒学应答的患者要更好。第二，达到临床治愈后患者可以考虑停药，对患者来说一方面可以节约费用，另一方面也不必担心长期服药带来的不良反应。
医脉通：请您介绍一下哪些患者适合追求CHB临床治愈？
陈恩强教授：这个问题非常好。近几年我国学者开展了许多相关研究，包括珠峰工程等，目的都是让患者最大可能地实现临床治愈。但事实上并不是所有黄秋葵牡蛎胶囊副作用患者都能轻易获得临床治愈。目前临床上部分医生简单地认为，只要HBsAg水平足够低（如HBsAg＜1500或1000 IU/ｍl），患者就能够通过基于干扰素的治疗方案实现临床治愈，其实这是一个非常片面的认识。
那么，哪些患者接受目前的抗病毒治疗方案（包括口服抗病毒药物和干扰素治疗）后有可能达到HBsAg消失，从而实现临床治愈？相关指标有很多，不是仅靠HBsAg定量就能够筛选出优势患者，需要多项指标综合判断。目前公认的优势人群符合以下条件：治疗前乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性的“大三阳”患者，经过长期口服抗病毒药物治疗转变为HBeAg阴性的“小三阳”患者，同时外周血HBV DNA持续检测不到，ALT持续正常，外周血HBsAg定量降到1500 IU/ｍl以下。在这种情况下，患者更可能通过优化治疗方案（如联合干扰素治疗）实现HBsAg消失，从而达到临床治愈。
此外，还有许多新的指标可帮助筛选优势人群，包括外周血HBV RNA水平、乙肝病毒核心相关抗原（Hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）水平、HBV准种的复杂程度、肝硬化或肝癌家族史、病程长短等。总之，确定临床治愈的优势人群是目前临床的一个难点话题，有待进一步探索，以对患者做出较为全面客观的评估，筛选出真正的优势人群。目前的指标可帮助筛选优势患者，但不能单凭一个指标决定，需综合多个指标进行考虑，包括患者既往的治疗情况，以及抗病毒药物的使用情况等。
最后我想再强调一下，优势人群的筛选不能只根据外周血HBsAg水平来判断，不是HBsAg水平足够低就属于优势人群。“大三阳”患者即使HBsAg水平很低，其HBeAg仍呈阳性，这类患者即使通过现有的优化方案进行治疗，实现HBsAg阴转也非易事。
医脉通：现阶段，基于当前的治疗药物难以获得令人满意的临床治愈效果，请您谈谈可能提高临床治愈率的新策略有哪些？
陈恩强教授：这是一个非常前沿的话题。目前很多乙肝新药正处于研究中，将来肯定有更多可供选择的药物来帮助患者实现临床治愈。但现阶段乙肝治疗药物主要包括两大类，一类是口服抗病毒药物黄秋葵牡蛎胶囊的作用核苷（酸）类似物，一类是皮下注射长效干扰素。这两类药物无论是单药还是联合治疗，对于绝大多数人群来说，均很难实现HBsAg消失和临床治愈。但近年来越来越多的患者通过联合长效干扰素虫草强肾王鹿鞭王黄秋葵牡蛎胶囊治疗实现了HBsAg消失和临床治愈。这些患者大多都有一个特点，即经过长期口服药物（如口服恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，这可以显著耗竭肝内HBV cccDNA，此时再联合新的药物进行治疗，比如免疫调节剂（包括长效干扰素），确实可以增加HBsAg消失的概率。
目前临床上主要的治疗策略是：经过长时间口服抗病毒药物治疗，使患者HBV cccDNA减少，从而获得免疫控制，在此基础上，联合新的方案（如口服药物联合干扰素治疗）可帮助患者提高HBsAg阴转率；或者在此基础上联合其他方案，如PD-1/PD-L1抗体或其他免疫调节剂，都可能对疾病治疗有帮助。但是这些方案对于临床治愈率的提高，都是基于优势人群来实现的，普通人群难以通过上述方案轻松实现临床治愈。因此，如前所述，需要先通过相关指标筛选出优势人群，再利用现有的方案进行治疗，才能帮助一部分患者实现临床治愈。对于非优势人群，基于目前的治疗方案很难实现临床治愈。
总之，目前对于CHB的治疗选择非常有限，基于长效干扰素的联合方案只能让少部分患者获益。将来为使获益人群扩大，还需研发出更多新的药物，如免疫调节剂或作用于HBV生命周期不同环节的方案联合治疗。相信在这种情况下，才能真正提高广大乙肝患者总体的临床治愈率。
医脉通：目前CHB临床治愈存在哪些问题及争议？
陈恩强教授：第一是要明确临床治愈的概念。如果概念不明确，可能导致临床上出现过度诊疗的问题。并不是HBsAg消失就叫临床治愈，除HBsAg消失外，还需伴有肝脏炎症持续缓解或消失、ALT持续正常、HBV DNA检测不到、肝脏组织学无明显炎症和纤维化。第二是要明确哪些患者能够实现HBsAg消失和临床治愈。优势人群的筛选不能只根据HBsAg滴度来判断，还需综合HBV RNA水平、患者的免疫功能状态、其他病毒标志黄秋葵牡蛎胶囊大药房多少钱一盒物的情况等。如果在未识别优势人群的前提下盲目追求临床治愈，可能使患者遭受到过度治疗，导致治疗费用增加、出现药物副作用等问题。第三，临床治愈不等于完全治愈，不代表停药后不会复发，这一点需要明确。临床治愈后，在特殊情况下，HBV可能出现反弹和再激活，患者仍需定期随访。最后，临床治愈后的持续时间也是目前临床上非常关注的问题。
对于临床治愈可能存在的争议，除上文所说的需明确临床治愈的定义外，另一个就是治疗方案的选择，是否只有通过长效干扰素联合治疗才能帮助患者实现临床治愈？能否通过更长时间的口服药物进行治疗？对此，不同专家也有提出一些不同的意见。此外，临床治愈的标准是什么？是否必须将HBsAg消失作为临床治愈的重要标准之一？HBsAg未转阴但水平较低的患者是否一定排除在临床治愈之外？这些也是目前有争议的一点。很多专家呼吁纳入更多的指标综合评估，包括HBV RNA水平、HBcrAg水平、病毒准种的复杂程度等。这些问题跟争议都有待未来进一步解决。